Roberta adalah seorang ibu rumah tangga pinggiran kota yang bosan dan terpesona dengan seorang wanita, Susan, yang hanya dia ketahui dengan membaca pesan dari dan ke dia di bagian pribadi di surat kabar. Ketertarikan ini mencapai puncaknya ketika sebuah iklan dengan judul “Desperately Seeking Susan” mengusulkan sebuah pertemuan. Roberta juga ikut serta, dan dalam serangkaian peristiwa yang melibatkan amnesia dan kesalahan identitas, ia masuk ke dalam kehidupan Susan.